Lotta alla SLA: i biologi del MIT scoprono la funzione del gene legato alla malattia

Lotta alla Sla: i biologi scoprono la funzione del gene legato alla SLA familiare grazie allo studio nei vermi

La lotta alla Sla, sclerosi laterale amiotrofica, sembra essere ad un punto di svolta grazie agli studi dei biologi del MIT, i quali hanno scoperto una funzione del gene che si ritiene rappresenti fino al 40% di tutti i casi familiari di SLA. Studi su pazienti con SLA hanno dimostrato che una regione anormalmente espansa del DNA in una regione specifica di questo gene può causare la malattia. Per poter dimostrarlo i ricercatori dell’importante istituto di ricerca americano hanno studiato il verme microscopico Caenorhabditis elegans, nei quali il gene ha un ruolo chiave nell’aiutare le cellule a rimuovere i prodotti di scarto attraverso strutture note come lisosomi. Quando il gene viene mutato, queste sostanze indesiderate si accumulano all’interno delle cellule. I ricercatori ritengono che se questo accade anche nei neuroni dei pazienti con SLA umana, potrebbe spiegare alcuni dei sintomi di questa malattia.

“I nostri studi indicano cosa succede quando le attività di un tale gene sono inibite – difetti nella funzione lisosomiale. Alcune caratteristiche della SLA sono coerenti con il loro essere causate da difetti nella funzione lisosomiale, come l’infiammazione “, dice H. Robert Horvitz, David H. Koch, professore di biologia al MIT, membro del McGovern Institute for Brain Research e del Koch Institute per la ricerca sul cancro integrativo e autore senior dello studio.

Le mutazioni in questo gene, noto come C9orf72, sono state anche collegate a un altro disturbo neurodegenerativo del cervello noto come demenza frontotemporale (FTD), che si stima possa interessare circa 60.000 persone negli Stati Uniti.

“ALS e FTD ora sono considerati aspetti della stessa malattia, con presentazioni diverse. Ci sono geni che quando mutano causano solo SLA, e altri che causano solo FTD, ma ci sono un certo numero di altri geni in cui le mutazioni possono causare entrambe o un mix delle due”, dice Anna Corrionero, un postdoc del MIT e l’autore principale dell’articolo, che compare nel numero del 3 maggio della rivista Current Biology.

Collegamento genetico

Gli scienziati hanno identificato dozzine di geni legati alla SLA familiare, che si verifica quando due o più membri della famiglia soffrono della stessa malattia. I medici ritengono che la genetica possa essere un fattore nei casi non familiari della malattia, che sono molto più comuni e rappresentando il 90% dei casi.

Di tutte le mutazioni associate alla SLA identificate finora, la mutazione C9orf72 è la più diffusa e si riscontra in circa il 25% dei pazienti con demenza frontotemporale. Il team del MIT si è proposto di studiare la funzione del gene in C. elegans, che ha un gene equivalente noto come alfa-1. Nello studio sui vermi che mancano di alfa-1, i ricercatori hanno scoperto che i difetti si sono manifestati presto nello sviluppo embrionale. Gli embrioni di C. elegans hanno un tuorlo che aiuta a sostenerli prima che si schiudano e negli embrioni che mancano di alfa-1, i ricercatori hanno trovato “chiazze” di tuorlo che galleggiano nel fluido che circonda gli embrioni. Ciò ha portato i ricercatori a scoprire che la mutazione del gene stava influenzando la degradazione lisosomiale del tuorlo una volta assorbito nelle cellule. I lisosomi, che rimuovono anche i rifiuti cellulari, sono strutture cellulari che trasportano enzimi che possono abbattere molti tipi di molecole.

Quando i lisosomi degradano il loro contenuto – come il tuorlo – vengono riformati in strutture tubolari che si dividono, dopodiché sono in grado di degradare altri materiali. Il team del MIT ha scoperto che nelle cellule con la mutazione alfa-1 e la compromissione della degradazione lisosomiale, i lisosomi non erano in grado di riformarsi e non potevano essere riutilizzati, interrompendo il processo di rimozione dei rifiuti della cellula.

“Sembra che i lisosomi non si riformino come dovrebbero, e il materiale si accumula nelle cellule”, dice la Corrionero.

Per gli embrioni di C. elegans, ciò significava che non potevano assorbire correttamente i nutrienti trovati nel tuorlo, il che rendeva più difficile per loro sopravvivere in condizioni di fame. Gli embrioni sopravvissuti sembravano essere normali, dicono i ricercatori. Robert Brown, presidente del Dipartimento di Neurologia presso la University of Massachusetts Medical School, descrive lo studio come un importante contributo alla comprensione da parte degli scienziati della normale funzione del gene C9orf72.

“Hanno usato il potere della genetica dei vermi per sezionare in modo completo gli stadi della maturazione delle vescicole nel quale questo gene sembra giocare un ruolo importante”, afferma Brown, che non è stato coinvolto nello studio.

Effetti neuronali

I ricercatori sono stati in grado di invertire parzialmente gli effetti della perdita di alfa-1 negli embrioni di C. elegans esprimendo la proteina umana codificata dal gene C9orf72. “Questo suggerisce che rispetto ai vermi, le proteine ​​umane stanno svolgendo la stessa funzione molecolare“, afferma la Corrionero.

Se la perdita di C9orf72 influisce sulla funzione del lisosoma nei neuroni umani, ciò potrebbe portare ad un accumulo lento e graduale di prodotti di scarto in tali cellule. La SLA colpisce solitamente le cellule della corteccia motoria, che controlla il movimento e i motoneuroni nel midollo spinale, mentre la demenza frontotemporale colpisce le aree frontali della corteccia cerebrale.

“Se non riesci ad eliminare le cose correttamente nelle cellule che vivono per lunghi periodi di tempo, come i neuroni, ciò potrebbe influenzare la sopravvivenza delle cellule e portare alla malattia”, dice Corrionero.

Molte compagnie farmaceutiche stanno ora ricercando farmaci che blocchino l’espressione del mutante C9orf72.

“Se generi farmaci che riducono l’espressione di C9orf72, potresti causare problemi nell’omeostasi lisosomiale”, dice Corrionero. “Nello sviluppo di qualsiasi farmaco, devi stare attento a guardare i possibili effetti collaterali. Le nostre osservazioni suggeriscono alcune cose da ricercare nello studio di farmaci che inibiscono C9orf72 nei pazienti SLA / FTD”.

La ricerca è stata finanziata da una borsa di studio post-dottorato EMBO, da una sovvenzione ALS Therapy Alliance, da Rose and Douglas Barnard del ’79 al McGovern Institute e da un dono della Halis Family Foundation alla MIT Aging Brain Initiative.

La lotta alla SLA è appena cominciata e i ricercatori del MIT sono pronti a dare il proprio contributo alla ricerca e trovare una cura adeguata per i soggetti affetti da questa terribile malattia.

Fonte: MIT